近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方式发生了巨大变化，2015年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了免疫疗法在NSCLC中的首次应用。这导致了免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛采用，不仅在无进展生存期（PFS）方面取得了积极的结果，而且在总体生存期（OS）方面也取得了显著的效益。而PD-L1检测已被用作免疫治疗的靶向标志物，多项研究表明PD-L1比例分数大于50%的患者往往对免疫治疗反应更好。在某些情况下，PD-L1表达≥1%的患者仍然对免疫治疗反应良好。但是，最近有一些研究报告称PD-L1表达可能对免疫治疗无效，有时患者在免疫治疗后病情甚至出现超进展（HPD）。
来自美国顶级医疗中心——希望之城国家医疗中心最近报告了一例对免疫治疗无效的PD-L1高表达患者。该研究于2020年11月发表于《Medicine》上。
该项研究中，研究对象出现复发性肺腺癌，且检测到PD-L1呈现高表达，肿瘤比例评分为100%，强度为3+。随后患者进行了免疫治疗（每3周使用200mg单剂帕博利珠单抗）。在第一周期治疗后，患者产生了轻度腹泻和关节僵硬等微小的副反应。在使用第二个周期后出现恶心和疲劳，2周后患者因呼吸急促而入院。再次检测PD-L1显示为阴性，肿瘤比例评分为0%。随后患者更改用卡铂和培美曲塞进行化疗。在第三周期化疗后患者停止了治疗，后定期复查；患者维持无疾病迹象长达20个月。
A 使用帕博利珠单抗前；B 使用帕博利珠单抗后超进展；C 对化疗有反应
该患者使用2个周期的帕博利珠单抗治疗后，第5周发展为HPD。分析“反常”表现的背后原因，作者指出PD-L1表达的丢失是造成免疫治疗耐药的原因.
本例患者最大的特点就是PD-L1在免疫用药前后的表达变化。PD-L1从初始的表达100%，到出现HPD后表达为0%，出现了一个完全逆转的PD-L1表达丢失。这种在免疫治疗过程中PD-L1表达丢失的现象并不少见。PD-L1表达的丧失可能是非小细胞肺癌和其他癌症对免疫疗法产生耐药性的机制之一。由此，作者推断PD-L1消失的速度可以作为HPD的一个指标。我们可以在未来的治疗中，将PD-L1的表达情况作为指标，了解免疫治疗超进展从而有针对性地选择癌症治疗手段。
启发
免疫疗法在癌症治疗中已经得到越来越广泛的应用，但是对于一些患者可能是反作用（超进展），在目前该类治疗手段还不太成熟的阶段，对患者进行密切监测是很有必要的。CTC液体活检具有采样方便的优点，在癌症治疗期间可以对患者PD-L1或者其他生物标志物情况进行监测。在这篇文章中，作者提到PD-L1的剧烈下降可以被视为超进展的标志，患者在完成两个周期的免疫治疗后出现了超进展。如果利用CTC液体活检技术，在患者疗程期间可以实时监测PD-L1表达情况，出现PD-L1表达变化时可以“早发现，早换药”，由此来更精准的选择癌症治疗方案。
参考文献：
Fricke, Jeremy BS; Mambetsariev, Isa BA; Pharaon, Rebecca BA; Subbiah, Shanmuga MD; Rajurkar, Swapnil MD; Salgia, Ravi MD, PhD∗ Hyperprogression on immunotherapy with complete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11, Medicine: November 13, 2020 – Volume 99 – Issue 46 – p e22323
doi: 10.1097/MD.0000000000022323